İnsülin benzeri büyüme faktörü-1

[Bay-T 4.220]

Insulin-like growth factors (IGFs) are small peptides with primary amino acid sequence similar to each other and human proinsulin and they stimulate growth in specific cells with local effect. They are belong to the growth factors family in terms of their structure and functions. The IGFs make up a group of peptides that are acting partly growth hormone (GH) dependent manner and mediating anabolic and mitogenic actions of GH. IGF-1 is a small peptide having a molecular mass of 7600 Dalton and is the major mediator in growth stimulating action of GH. It is present in the circulation at significant levels throughout the postnatal life and has glucoregulatory effects and mitogenic activity at range of concentrations similar to insulin. IGF-2 has structural homologies to IGF1 but it is encoded by a different gene. IGF-1 is synthesized the liver and then released into blood under the control of GH. IGF-1 is also synthesized in some peripheral tissues like bone in autocrine/paracrine manner. The IGF-1 and -2 have their own specific receptors. There is about 38% homology between the insulin and IGF-1 receptors. Insulin-like growth factor binding proteins (IGFBPs) are member of a family of six high affinity binding proteins. It binds IGF-1 at significantly higher affinity than IGF-2. The main function of is transport of IGF to target tissues. IGFBP-3 plasma levels are highest and it has the highest affinity for IGF-1. It is usually saturated. IGFBP-2 is the second most abundant IGFBP in the circulation. This paper presents the synthesis, secretion, transportation in the blood and the role of IGFBPs, and effects of IGFs on target tissues.

 

İnsülin Benzeri Büyüme faktörleri ((IGF) genellikle lokal olarak etki gösteren ve spesifik hücrelerde büyümeyi uyaran, primer aminoasid dizilimleri birbirlerine ve insan proinsüline benzeyen küçük peptidlerdir. Yapısal ve fonksiyonel olarak growth faktörler ailesi içerisinde yer alır. Kısmen büyüme hormonuna (GH) bağımlı ve GH'nın anabolik ve mitojenik etkilerinden birçoğuna aracılık eden bir peptid grubudur. IGF-1, growth hormonun büyümeyi hızlandırmada major mediatörü olarak görev alan ve 7647 dalton ağırlığında küçük bir peptidtir. Postnatal yaşam boyunca dolaşımda anlamlı seviyelerde bulunur ve insüline benzer dozlarda glukoregülatuar ve mitojenik özellik gösterir. IGF-2 de yapısal olarak IGF-1'e benzer fakat başka bir gen tarafından kodlanmıştır. IGF-1, GH'nun kontrolü altında karaciğerde sentez edilir ve kana sekrete edilir. IGF-1 kemik gibi periferal dokularda da otokrin/parakrin sentezlenir. IGF-1 ve -2'nin birbirinden ayrı reseptörleri vardır. İnsülin ve IGF-1 reseptörleri yaklaşık olarak %38 oranında benzerlik gösterir. IGF bağlayıcı proteinler (IGFBP) altı yüksek afiniteli protein ailesinin bir üyesidir. IGF-1 ve -2 için afinitesi, IGF-1 reseptörlerinden daha fazladır. IGFBP'lerin başlıca fonksiyonu hedef dokulara IGF taşınmasıdır. IGFBP-3 plazmada en fazla bulunanıdır ve IGF-1 için afinitesi en yüksek olanıdır. Genellikle doymuş durumdadır. IGFBP-2 dolaşımda ikinci en bol bulunan IGFBP'dir. Bu yazıda IGF'lerin sentezi, sekresyonu, kanda taşınması, IGF bağlayıcı proteinleri rolü ve hedef dokularda IGF'lerin etkilerinin düzenlenmesi incelenecektir.

[Bay-T 4.220]

Özet

Ghrelin, büyüme hormonu salınımı ve enerji homeostazında önemli bir düzenleyici olarak tanımlanmaktadır. Esas olarak midede üretilmekle birlikte daha düşük miktarlarda bağırsak, hipofiz, böbrek, plasenta ve hipotalamusta da yapılmaktadır. Ghrelinin besin alımını ve enerji harcanmasını düzenleyen kompleks santral sinyal ağında anahtar rol oynadığı, kısa ve uzun dönemde vücut ağırlığının düzenlenmesinde katkısı olduğu düşünülmektedir. Kan düzeylerinin öğün öncesi artması, beslendikten sonra düşmesi, ghrelinin oral alımı başlatmada rolü olduğunu düşündürmektedir. Burada ghrelin hormonunun genel özellikleri ve çocukluk çağında yapılan çalışmaların sonuçları özetlenmiştir.

Giriş

Ghrelin, gastrointestinal sistem tarafından üretilen, santral etki ile yeme davranışı ve vücut ağırlığı düzenlenmesinde görev alan bir peptit hormondur. Keşfinin ilk yıllarında vücutta, büyüme hormonu salınımını arttırıcı bir hormon olarak görülse de, son yıllarda iştah ve vücut ağırlığının düzenlenmesi üzerine etkileri daha çok dikkat çekmektedir.

Ghrelin, ilk kez 1999 yılında Kojima ve arkadaşları[1] tarafından farelerin midesinde tanımlanmıştır. Ghrelin midenin oksintik mukozasında yer alan endokrin fonksiyonlara sahip X/A hücreleri tarafından üretilmekte ve 28 amino asit içermektedir[,]. Daha az miktarda bağırsak, böbrek, hipofiz bezi, plasenta ve hipotalamus tarafından da üretilip dolaşıma verilmektedir[-]. Enerji homeostazisi üzerine etkileri, üretim yerinden bağımsız olup santral sinir sisteminde hipotalamus düzeyinde ortaya çıkmaktadır.

 

Ghrelin ve büyüme hormonu

Büyüme hormonu organizmanın büyüme ve gelişmesinde önemli rol oynamaktadır. Ghrelinin büyüme hormonu salgılatıcı etkileri hem in vitro olarak hem de gönüllüler üzerinde yapılan çalışmalarda gösterilmiştir[,]. Ghrelin, büyüme hormonu salgılatıcı hormon (GHRH) salınımını arttırırken, somatostatin salınımını azaltmaktadır. Farelere periferal veya intraventriküler olarak verildikten sonra büyüme hormonu düzeyleri 15- 20 dakika içinde zirveye çıkmakta, 60 dakika içinde normale dönmektedir. İnsanlara sentetik ghrelin verilmesi sonrasında ise büyüme hormonu düzeyleri 30. dakikada zirveye çıkmakta, 180. dakikada normal düzeylerine inmektedir. Büyüme hormonu salgılatıcı hormon ghrelinin büyüme hormonu üzerine etkisini göstermesi için gereklidir. Ghrelin ve GHRH’nın birlikte verilmesi sinerjistik olarak büyüme hormonu salınımını arttırmakta, GHRH antiserumu ile beraber ghrelin verildiğinde ise büyüme hormonu düzeylerinde artış gözlenmemektedir[9].

 

Ghrelin ve enerji dengesi

Ekzojen ghrelin farelerde besin alımını arttırmakta, yağ kullanımını azaltmakta ve sonuçta yağ dokusu artışına neden olmaktadır. Ghrelinin yağ dokusunu ve iştahı arttırıcı etkilerinin büyüme hormonu üzerine olan etkilerinden bağımsız olduğu ve bunun, leptinin de aracı olduğu santral sinir sistemindeki özel nöronlar tarafından düzenlendiği düşünülmektedir[10]. İnsanlarda ghrelin düzeyleri obesite ve kalori alımı ile azalmakta, açlıkta ve anoreksiya nervozalı hastalarda artmaktadır[,]. Buradan yola çıkarak ghrelinin enerji depolarının boşalmasını ve kaşeksiyi önleyen bir hormon olduğu, her öğün öncesi düzeylerinde artış olması nedeniyle iştahı uyardığı düşünülmektedir[13]. Farelerde açlığın ghrelin salınımını uyardığı, karbonhidrat alımının ise bunu azalttığı gösterilmiştir[14].

 

Vücudun metabolik dengesinin düzenlenmesinde görev alan santral sinir sistemindeki bölgelerin belirlenmesi, fare beyinlerinde bazı bölgelere zarar verilerek ortaya çıkan sonuçların gözlemi ile sağlanmıştır. Hipotalamusta ventromediyal çekirdek ile beraber paraventriküler ve dorsomediyal çekirdeklere zarar verilmesi sonucunda hiperfaji ortaya çıkmadığı gösterilmiştir[15]. Lateral çekirdeğe zarar verilmesi ise besin alımını azaltmaktadır[16].

 

Nöropeptit Y (NPY), santral sinir sisteminde besin alımını uyaran başlıca peptittir[17]. Besin alımını uyaran diğer peptitler melanin konsantre edici hormon (MCH) ve oreksinler olup, lateral hipotalamusun perifornikal bölgesinde üretilmektedir[,]. Son yıllarda bu aileye katılan diğer bir hormon ise NPY ile birlikte arkuat nukleusta üretilen “agouti-related protein” (AGRP) dir. Besin alımını baskılayan nöropeptitler ise arkuat nukleusun perikarya bölümünde üretilen propiyomelanokortin (POMC) kökenli hormonlar ve alfa-melanosit uyarıcı hormondur[20].

 

Ghrelin midede üretildikten sonra ön hipofiz ve hipotalamik bölgedeki reseptörlerine ulaşıp büyüme hormonu salınımını uyarmakta ve enerji homeostazını düzenlenmektedir. Beyinde hipotalamik nukleusta, hipokampusta, substansia nigrada, ventral tegmental bölgede, dorsal ve median rafe çekirdeğinde ghrelin reseptörleri bulunmaktadır[21]. Son yıllarda santral enerji metabolizmasının düzenlenmesinde ghrelinin de, leptin gibi yukarıda sözedilen hipotalamik peptiderjik sistemler içinde yer aldığı gösterilmiştir. Ghrelinin santral olarak verilmesi sonrasında hücresel aktiviteyi gösteren ve erken bir proto-onkogen olan c-fos’un NPY ve AGRP hücrelerinin bulunduğu mediyal arkuat çekirdekte aktivitesinin arttığı izlenmiştir[22]. Ghrelinin santral sinir sisteminde iştah arttırıcı etkilerini esas olarak bu iki sistem üzerinden yaptığı düşünülmektedir[22]. Nöropeptit Y, Y1 reseptör antagonistleri ile birlikte verilen ghrelinin iştahı arttırmaması bu görüşü desteklemektedir. Ancak son yıllarda NPY’den yoksun farelerde ghrelinin iştah üzerinde düzenleyici etkilerinin devam etmesi, ghrelinin enerji dengeleri üzerine etkilerinin düzenlenmesinde AGRP sisteminin anahtar rol oynadığını düşündürmektedir[10].

 

İnsanlarda enerji alımı ve vücut ağırlığı hipotalamustaki merkezler tarafından kontrol edilmektedir[23]. Hipotalamik merkezler periferden gelen uyarılar doğrultusunda kontrol mekanizmalarını düzenlerler. Yağ dokusu kökenli leptin, beyine yağ dokuları konusunda bilgi götürerek besin alımını azaltır ve fazla yağ birikimini engeller[24]. Ghrelin ise beyine besin alımını ve yağ dokusunu arttırıcı nitelikte bilgiler iletmektedir.

 

Wren ve arkadaşları[25] tarafından yapılan bir çalışmada yaşları 21-32 arasında değişen dokuz sağlıklı bireye verilen ghrelin infüzyonunun arttırılması ile beraber büyüme hormonu salınımının da doza bağımlı olarak arttığı gözlenmiştir. Serum fizyolojik infüzyonu yapılan kontrol grubuna göre ghrelin infüzyonu yapılan vakalarda enerji alımı %28 oranında artmıştır. Ghrelin infüzyonu yapılan bireylerde kalori alımı kontrol grubuna göre %9-40 oranında artmıştır. Karbonhidrat, yağ ve proteinden alınan kalori dağılımında ise fark saptanmamıştır. Ayrıca bu bireylerde, günün ilerleyen saatlerinde kompansatuvar olarak kalori alımında azalma gözlenmemiştir[25]. Vakalar tek başına değerlendirildiğinde ise hepsinde, özellikle sabah kahvaltısı ve öğle yemeği öncesinde ghrelin infüzyonu sonrası açlık hissi skorları serum fizyolojik verilen gruba göre fazla bulunmuştur. Erişkinlerde besin alımı ve glukoz infüzyonu ile ghrelin düzeyleri baskılanmasına rağmen, çocukluk çağında bu etki gözlenmemiştir.

 

Büyüme hormonu tedavisi sırasında enerji alımının uzun süreli artışı, artan metabolik ihtiyaçlara cevap olarak ortaya çıkmakla birlikte ani olarak besin alımında artış bildirilmemiştir[,]. Ghrelin ile uyarılmış kilo alımı, büyüme hormonu eksik olan farelerle normal fareler arasında fark göstermemektedir[10]. Bütün bunlar göz önüne alındığında ghrelinin iştahı uyarıcı etkisinin büyüme hormonundan bağımsız olduğu açıktır.

 

Ghrelin düzeyleri ile endokrin, metabolik ve nütrisyonel antropometrik parametrelerle ilişkisi

Ghrelin salgılayan hücrelerin fetal dokularda da gösterilmiş olması bu hormonun hem intrauterin hem de ekstrauterin hayatta metabolizma ve büyüme üzerinde önemli roller oynadığını düşündürmektedir[,]. İnsülin, insülin benzeri büyüme faktörleri ve bunları bağlayan proteinler fötal büyümenin düzenlenmesinde görev alan başlıca peptitlerdir. Bu faktörlerde ekstrauterin hayatta büyümenin değerlendirilmesinde kullanılmakta ve düzeyleri sistemik büyümeyi etkileyen nütrisyonel bozukluklarda değişmektedir[,].

 

Kan ghrelin düzeyleri ile doğumdaki antropometrik ölçümler arasında negatif ilişki bulunmaktadır[,]. Prematüre bebeklerde ponderal indeks ile ghrelin düzeyleri arasında bir ilişki olmamasına rağmen zamanında doğan bebeklerde belirgin negatif ilişki vardır[30]. Düşük ponderal indekse sahip bebeklerde yüksek ponderal indekse sahip olan bebeklere göre ghrelin düzeyleri daha yüksektir. Gebelik haftasına göre küçük olan bebeklerle büyük olan bebeklerde de aynı bulgular vardır. Prematüre bebekler ponderal indeks ve gebelik haftası boyutlarına göre gruplara ayrıldıklarında ghrelin düzeyleri arasında zamanında doğmuş bebeklerde gözlenen fark ortaya çıkmamaktadır[30]. Böylece ghrelinin metabolizma ve iştah üzerine olan etkilerini gebeliğin geç döneminde göstermeye başladığı düşünülebilir. Gebeliğin son dönemlerinde ghrelin, besin alımını uyararak, yağ dokusunu, glukoz düzeylerini ve büyüme hormonu salınımını arttırarak bebeği uterus dışındaki hayata hazırlıyor olabilir[,,,]. Hayatın ilk iki yılında ghrelin düzeyleri diğer yaşlara göre daha yüksektir[30]. Ekstrauterin hayatın başlangıcında büyüme hormonu, büyüme ve gelişme üzerinde etkilerini göstermeye başlar. Bu devrede ayrıca metabolizma ve besin alımı açısından da önemli değişiklikler oluşmaya başlar. Daha sonra ghrelin düzeyleri yaşla birlikte azalır[30].

 

Ghrelinin, büyüme hormonu ve insülin aksındaki rolü değerlendirildiğinde sadece insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) ile ghrelin arasında pozitif bir ilişki bulunmuştur[30]. Aynı ghrelin düzeyleri gibi IGF-1 düzeyleri de erişkin döneme yaklaştıkça azalmakta, büyüme hormonundan bağımsız olarak nütrisyonel durumdan etkilenmekte ve ayrıca intrauterin büyüme geriliğinde düzeyleri artmaktadır[,]. Her ne kadar IGF-1 ile insülin düzeyleri arasında bir ilişki varsa da, ghrelin ve insülin düzeyleri arasında bulunmamaktadır. Ghrelin ve IGF-1 pulsatil olarak salındığından aralarında her yaşta bulunan pozitif ilişki bu salınım şekli ile de ilişkili olabilir.

 

Whatmore ve arkadaşlarının[35] 121 sağlıklı çocukta yaptıkları bir çalışmada ghrelin düzeylerinin yaşla beraber azaldığı saptanmıştır. Ghrelin ile vücut kitle indeksi arasında negatif ilişki bulunmuş olup, ghrelin ile boy uzaması arasında ilişki saptanmamıştır. Ghrelin için en önemli belirleyicilerin IGF-1 ve IGFBP-1 olduğu saptanmıştır[35]. İnsülin benzeri büyüme faktörü- 1 ve ghrelin arasında negatif ilişki olması ghrelinin büyüme hormonu-IGF aksı veya periferal IGF-1 üzerinde inhibitör etkileri olduğunu düşündürmektedir. Büyüme hormonu eksikliği olan erişkinlerle, kontrol grubu olarak seçilmiş bireyler arasında ghrelin düzeyleri birbirinden çok farklı bulunmamıştır[36]. Aynı zamanda büyüme hormonu eksikliği olan bireylere dışardan büyüme hormonu verilmesi ghrelin düzeylerini fazla değiştirmemektedir[36]. Ghrelinin direkt büyümeyi uyaran bir hormon olmadığı düşünülmektedir. İnsülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein-1 (IGFBP-1) düzeyleri insülin tarafından düzenlenmektedir. İnsülin düzeyleri yükseldiğinde IGFBP-1 düzeyleri azalmaktadır. Ghrelin ile IGFBP-1 arasında pozitif bir ilişki olması ghrelinin insülin düzeylerini baskılayıcı etkileri sonucu ortaya çıkabilir[30]. Bütün bu bulgular ghrelin, IGFBP-1 ve insülin arasında dinamik bir etkileşim olduğunu düşündürmektedir. Bu etkileşimler glukoz ve IGF-1’in doku düzeyinde kullanımını etkileyebilir. Ghrelinin her öğün öncesi yükselip daha sonra düşmesi IGFBP-1 için de geçerlidir. Bu durumun tersi ise insülin hormonu için mevcuttur. Böylece yüksek ghrelin düzeylerinde IGFBP-1 artmakta, IGF-1 ise azalmaktadır. Bu durum IGF-1’in doku düzeyinde kullanımını azaltmaktadır. Yaşla beraber özellikle puberteye yaklaştıkça ghrelin düzeylerinin azalması IGF-1 düzeylerini artırmakta böylece büyüme hızlanmaktadır[35]. Bütün bu bulgular ghrelinin doğrudan büyümeyi uyaran hormon olmadığını, ancak IGF aksı üzerine etkileri ile ikincil olarak özellikle pubertede büyümeyi hızlandırdığını düşündürmektedir[35].

 

Ghrelin düzeyleri insanlarda her öğün öncesi yükselip, öğünden 90 dakika sonra en düşük düzeylerine inmektedir. Ghrelin hiperglisemiyi uyarırken, insülin düzeylerini azaltmakta, hiperglisemi ve insülin ise ghrelin düzeylerini azaltmaktadır[,,]. Açlık ghrelin düzeyleri ise anoreksia nervosada artmış olup, obesitede azalmıştır. Ghrelinin bu hastalıklardaki düzeyleri adaptif olarak gelişmiş cevaplardır. Yenidoğan döneminde doğum ağırlığı farklı olan bebeklerde ghrelin düzeylerinin durumu ve bu hormonun neonatal glukoz ve insülin ile olan ilişkisi konusundaki bilgiler sınırlıdır. Farquhar ve arkadaşlarının[39] çalışmasında, yaşına göre uygun ve iri bebekler arasında ghrelin düzeyleri açısından belirgin bir fark saptanmazken, gebelik yaşına göre küçük bebeklerde ghrelin düzeyleri %40 oranında fazla bulunmuştur. Ghrelin ve glukoz konsantrasyonları arasında negatif ilişki saptanırken, ghrelin ve insülin düzeyleri arasında ilişki gösterilememiştir. Maternal hipertansiyon ghrelin düzeylerini belirgin olarak etkilerken, prenatal steroid kullanımı ve maternal diyabet arasında ilişki bulunmamıştır[39].

 

Göbek kordonu ghrelin düzeyleri ile doğum ağırlığı z skorları arasında negatif ilişki vardır. Gebelik yaşına göre küçük bebeklerde ghrelin konsantrasyonları daha fazla olup, bu fark gebelik yaşının ilerlemesi ile azalmaktadır[39]. Gebelik yaşına göre küçük bebeklerde ghrelin düzeylerinin yüksek olması, ghrelinin pozitif enerji dengesinde yer aldığını gösteren kanıtlardan biridir. Anoreksiya nervozalı hastalarda yüksek, obeslerde düşük olması yine dikkati aynı noktaya yöneltmektedir. Doğum haftasına göre küçük bebek ne kadar prematür olursa ghrelin düzeyi o kadar yüksek olmaktadır. Bunun nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte, artmış metabolik gereksinimlerin sonucunda ortaya çıktığı düşünülmektedir. Ghrelinin yenidoğanlarda, aynı erişkinlerde olduğu gibi iştahı arttırdığı ve besin alımını uyardığı düşünülmektedir[39]. İnsan göbek kanında özellikle gebelik yaşına göre küçük bebeklerde yüksek olması, ghrelinin intrauterin malnütrisyona verilen fetal adaptasyon cevabında önemli rol oynadığını düşündürmektedir.

 

Enteral beslenme sonrası kan ghrelin düzeylerinin %30 oranında azaldığı, intravenöz yoldan glukoz ile insülinin beraber verilmesiyle normoglisemi sağlandığında halde ghrelin düzeylerinin değişmediği saptanmıştır[40]. Bu ghrelinin metabolik değişikliklerden çok, yerel gastrik değişikliklerden etkilendiğini düşündürmektedir. Ancak birçok hayvan ve insan çalışmasında da glukoz infüzyonu sonrası ghrelin düzeylerinin azaldığı gösterilmiştir[,]. Bu ilişki daha hayatın ilk yılında bulunmaktadır[,].

 

İlk bir yılda büyümesi yavaş olan gebelik yaşına göre küçük bebeklerde intravenöz glukoz tolerans testi sonrası ghrelin düzeylerinde normale göre daha fazla düşüş gözlenmiştir[41]. Bu bilgiyle, ghrelin düzeylerinin yenidoğan döneminde kilo alımı üzerine etkileri olduğu söylenebilir. Beslenme sonrası ghrelin düzeyleri ne kadar az azalırsa iştah o kadar az baskılanmakta ve kilo alımı da o kadar fazla olmaktadır. Daha önce yapılan çalışmalarda hızlı kilo alan bebeklerin daha az doyduğu gösterilmiştir[42].

 

Doğumda leptin düzeyleri ne kadar düşükse kilo alımı da o kadar fazladır[43]. Leptin direnci kilo alımı arttıkça ve yaş ilerledikçe ortaya çıkmaktadır[44]. Yine obes bireylerde ghrelin düzeylerinin düşük olması, bu bireylerdeki kilo alımının ghrelinden bağımsız olduğunu göstermektedir. Genç yaşlarda tokluk ve açlığı düzenleyen peptitlere karşı duyarlılık ileri yaşlara göre daha fazladır. Gebelik yaşına göre küçük bebeklerde ghrelinin öğün öncesi iştahtan çok, öğün sonrası açlığı daha fazla etkilediği gösterilmiştir[41].

 

Son yıllarda yağ dokusundan kaynaklanan leptin hormonunun tanımlanması ile vücudun enerji homeostazının sürdürülmesinde karmaşık düzenleyici bir nöroendokrin ağın varlığı dikkati çekmiş ve araştırmalar bu yönde ivme kazanmıştır. Mideden beyne önemli bilgiler sağlayan, geniş bir spektrumda biyolojik aktivitesi olan ghrelin bu konuda yeni keşfedilmiş dönüm noktası niteliğinde nöroendokrin bir sinyal olup halen bilinmeyen, araştırmaya açık birçok yönü bulunmaktadır.

Kaynaklar

1. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 1999; 402: 656-660.

2. Bowers CY. Unnatural growth hormone-releasing peptide begets natural ghrelin. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1464-1469.

3. Date Y, Kojima M, Hosoda H, et al. Ghrelin, a novel growth hormone-releasing acylated peptide, is synthesized in a distinct endocrine cell type in the gastrointestinal tracts of rats and humans. Endocrinology 2000; 141: 4255-4261.

4. Korbonits M, Kojima M, Kangawa K, Grossman AB. Presence of ghrelin in normal and adenomatous human pituitary. Endocrine 2001; 14: 101-104.

5. Mori K, Yoshimoto A, Takaya K, et al. Kidney produces a novel acylated peptide, ghrelin. FEBS Lett 2000; 486: 213-216.

6. Gualillo O, Caminos J, Blanco M, et al. Ghrelin, a novel placental-derived hormone. Endocrinology 2001; 142: 788-794.

7. Tolle V, Zizzari P, Tomasetto C, Rio MC, Epelbaum J, Bluet-Pajot MT. In vivo and in vitro effects of ghrelin/ motilin-related peptide on growth hormone secretion in the rat. Neuroendocrinology 2001; 73: 54-61.

8. Wren AM, Small CJ, Ward HL, et al. The novel hypothalamic peptide ghrelin stimulates food intake and growth hormone secretion. Endocrinology 2000; 141: 4325-4328.

9. Takaya K, Ariyasu H, Kanamoto N, et al. Ghrelin strongly stimulates growth hormone release in humans. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 4908-4911.

10. Tschöp M, Smiley D, Heiman ML. Ghrelin induces adiposity in rodents. Nature 2000; 407: 908-913.

11. Nakazato M, Murakami N, Date Y, et al. A role for ghrelin in the central regulation of feeding. Nature 2001; 409: 194-198.

12. Tschöp M, Weyer C, Tataranni A, et al. Circulating ghrelin levels are decreased in human obesity. Diabetes 2001; 50: 707-709.

13. Soriano-Guillen L, Barrios V, Campos-Barros A, Argente J. Ghrelin levels in obesity and anorexia nervosa: effect of weight reduction or recuperation. J Pediatr 2004; 144: 36-42.

14. Cummings E, Purnell JQ, Frayo SR, et al. A preprandial rise in plasma ghrelin levels suggests a role in meal initiation in humans. Diabetes 2001; 50: 1714-1719.

15. Tokunaga K, Fukushima M, Kemnitz JW, Bray GA. Comparision of ventromedial and paraventricular lesions in rats that become obese. Am J Physiol 1986; 251: 1121-1227.

16. van den Pol AN. Lateral hypothalamic damage and body weight regulation: a role of gender, diet and lesion placement. Am J Physiol 1982; 243: 265-274.

17. Clark JT, Karla PS, Crowley WR, Karla SP. Neuropeptide Y and human pancreatic polypeptide stimulate feeding behaviour in rats. Endocrinology 1984; 115: 427-429.

18. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, et al. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell 1998; 92: 573-585.

19. Qu D, Ludwig DS, Gammeltoft S, et al. A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation feeding behavior. Nature 1996; 380: 243-247.

20. Lu D, Willard D, Patel IR, et al. Aou protein is an antagonist of the melanocyte-stimulating-hormone receptor. Nature 1994; 371: 799-802.

21. De Ambrogi M, Volpe S, Tamanini C. Ghrelin: central and peripheral effects of a novel peptydil hormone. Med Sci Monit 2003; 9: 217-224.

22. Hewson AK, Dickson SL. Systemic administration of ghrelin induces Fos and Egr-1 proteins in the hypothalamic arcuate nucleus of fasted and fed rats, J Neuroendocrinol 2000; 12: 1047-1049.

23. Schwartz MW, Woods SC, Porte D, et al. Central nervous system control of food intake. Nature 2000; 404: 661-671.

24. Janeckova R. The role of leptin in human physiology and pathophysiology. Physiol Res 2001; 50: 443-459.

25. Wren AM, Seal LJ, Cohen MA, et al. Ghrelin enhances appetite and increases food intake in humans. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 5992-5995.

26. Gregory JW, Greene SA, Jung RT, et al. Metabolic effects of growth hormone treatment: an early predictor of growth hormone response? Arch Dis Child 1993; 68: 205-209.

27. Clark RG, Jansson JO, Isaksson O, Robinson IC. Intravenous growth hormone: growth responses to patterned infusions in hypophysectomized rats. J Endocrinol 1985; 104: 53-61.

28. Gnanapavan S, Kola B, Bustin SA, et al. The tissue distribution of the mRNA of ghrelin and subtypes of its receptor, GHS-R, in humans. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2988-2991.

29. Wierup N, Svensson H, Mudler H, Sundler F. The ghrelin cell: a novel developmentally regulated islet cell in the human pancreas. Regul Pept 2002; 107: 63-69.

30. Soriano-Guillen L, Barrios V, Chowen J, et al. Ghrelin levels from fetal life through early adulthood: relationship with endocrine and metabolic and anthropometric measures. J Pediatr 2004; 144: 30-35.

31. Chanoine JP, Yeung LP, Wong AC, Birmingham CL. Immunoreactive ghrelin in human cord blood: relation to anthropometry, leptin, and growth hormone. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 35: 282-286.

32. Broglio F, Arvat E, Benso A, et al. Ghrelin, natural GH secretagogue produced by the stomach, induces hyperglycemia and reduces insulin secretion in humans. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 5083-5086.

33. Baker J, Lui JP, Robertson EJ, Efstratiadis A. Role of insulin-like growth factors in embryonic and postnatal growth. Cell 1993; 75: 73-82.

34. LeRoith D. Insulin-like growth factors. N Engl J Med 1997; 336: 633-640.

35. Whatmore AJ, Hall CM, Jones J, et al. Ghrelin concentrations in healthy children and adolescents. Clin Endocrinol 2003; 59: 649-654.

36. Janssen JA, van der Toorn FM, Hofland LJ, et al. Systemic ghrelin levels in subjects with growth hormone deficiency are not modified by one year of growth hormone replacement therapy. Eur J Endocrinol 2001; 145: 711-716.

37. Shiiya T, Nakazato M, Mizuta M, et al. Plasma ghrelin levels in lean and obese humans and the effect of glucose on ghrelin secretion. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 240-244.

38. Saad MF, Bernaba B, Hwu CM, et al. Insulin regulates plasma ghrelin concentration. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 3997-4000.

39. Farquhar J, Heiman M, Wong ACK, et al. Elevated umbilical cord ghrelin concentrations in small for gestational age neonates. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 4324-4327.

40. Caixas A, Bashore C, Nash W, et al. Insulin, unlike food intake, does not suppress ghrelin in human subjects. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1902-1906.

41. Iniguez G, Ong K, Pena V, et al. Fasting and postglucose ghrelin levels in small for gestational age infants: relationships with size and weight gain at one year of age. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5830-5833.

42. Ounsted M, Sleigh G. The infant’s self regulation of food intake and weight gain. Difference in metabolic balance after growth constraint or acceleration in utero. Lancet 1975; 1: 1393-1397.

43. Ong KK, Ahmed ML, Sherriff A, et al. Cord blood leptin is associated with size at birth and predicts infancy weight gain in humans. ALSPAC Study Team. Avon Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1145-1148.

44. Wang J, Obici S, Morgan K, et al. Overfeeding rapidly induces leptin and insulin resistance. Diabetes 2001; 50: 2786-2791. 

[Loving 9.241]

Güzel ve detaylı olmuş elinize sağlık

[SENEL 0]

genetropin yada homotrop kullanırken az da olsa pekmez, bal gibi kaliteli şekerler tüketilebilirmi? kana karışan şekeri enerji olarak kullandığı doğrumudur?

[DeMoNhUnTeR 233]

Gh enjeksiyonundan 1 saat sonrasina kadar şeker alinmaz ve insülin enjekte edilmez.

 

@Bay-T hocam paylaşım için tesekkurler. ZZahmet edip okuyana çok şey anlatıyor